Dopo due anni di studio e ricerca Sega progettò una console basata su un hardware simile alla sua piattaforma arcade Sega System 16. Durante lo sviluppo si decise di inserire il potente Motorola 68000 come CPU centrale, e lo Zilog Z80 per gestire l'audio in modo indipendente. Nell'unico annuncio sulla rivista giapponese Beep! nel luglio 1988 il nome del primo prototipo era "Mark V", ma quando la console debuttò il 29 ottobre dello stesso anno nel Sol Levante venne presentata come "Mega Drive". Nonostante le buone recensioni del magazine Famitsu, l'uscita quasi contemporanea con "Super Mario 3" per Famicom ne oscurò il lancio, e non permise alla macchina a 16 bit di Sega di competere bene con i sistemi rivali, riuscendo a piazzare la cifra discreta ma non esaltante di 400.000 unità vendute nel primo anno in Giappone.
Verso l'estate del 1989, la SEGA presentò al mondo il sistema di nuova generazione, chiamato Mega Drive in Europa e in Giappone, e Genesis negli USA, puntando su una campagna di marketing piuttosto aggressiva. Il Mega Drive, venduto al lancio in abbinamento con il videogioco Altered Beast, attirò subito l'attenzione degli appassionati per la sua velocità e le alte capacità grafiche. Il Genesis, in America, fin dal suo debutto del 14 agosto 1989, ebbe un'accoglienza migliore di quella giapponese e venne visto subito come il primo serio rivale in grado di contrastare la supremazia del NES. La situazione era ancora più favorevole in Europa, quando uscì il 20 novembre dell'anno successivo, visto che si trattava dell'unico territorio in cui il Nintendo ad 8 bit era stato già superato dalle vendite del Master System.
Il TurboGrafx-16, seppur dotato di validi giochi, non aveva speranza di raggiungere la diffusione della macchina della SEGA e la presentazione del Super Nes della Nintendo era stata più volte rinviata (uno dei motivi di questi ritardi era che gli sviluppatori stavano producendo ancora giochi per il NES e la Nintendo non voleva rischiare di veder migrare le case software affiliate verso la piattaforma Mega Drive in attesa che la nuova macchina avesse una solida base di utenti). Intanto divenne molto popolare negli Stati Uniti D'America una pubblicità con lo slogan "Genesis does what Nintendon't", con l'intento di rendere nota la superiorità tecnica rispetto al NES ma soprattutto il fatto che le conversioni per la nuova console SEGA dei giochi arcade di quel periodo erano molto più fedeli agli originali da sala.
Quando lo SNES fu introdotto sul mercato nell'agosto 1991, SNES, guidata dall'ex veterano della Mattel Tom Kalinske, rendendosi conto che la prima minaccia sul mercato dei 16 bit si era materializzata, spese un considerevole ammontare di denaro in una campagna pubblicitaria volta a sottolineare il catalogo giochi superiore e mostrare immagini del Sega Mega CD, l'evoluzione del Mega Drive. Per stuzzicare il pubblico vennero anche inaugurate delle sedi, vicine alle catene di distribuzione come Walmart (inizialmente scettiche alla promozione della nuova macchina Sega), nominate "Sega Ville", in cui gli utenti potevano giocare con dei Mega Drive per tutto il tempo che volevano.
SEGA e Nintendo dall'inizio del 1991 (visto che il Super NES era uscito da poco in Giappone) si contendevano il controllo del mercato dei videogiochi. La grafica del Super NES era notevolmente superiore a quella della macchina di casa SEGA ma molti ne criticavano la bassa velocità di trasferimento dati della CPU; difatti nonostante una frequenza di clock pari a 21 MHz, il Front Side Bus lavorava a soli 3,58 MHz, con una memoria RAM di 8 Kbyte inferiore al Mega Drive. La SEGA sfruttò questa superiorità con intelligenza e l'idea era quella di concepire un gioco che semplicemente avrebbe potuto funzionare solo con l'hardware del Mega Drive, e che di contro lo SNES non avrebbe mai potuto elaborare. Così nell'estate del 1991, SEGA, svelò il suo progetto segreto: "Sonic the hedgehog", un videogioco a piattaforme dalla grafica straordinaria, e dalla rapidità eccezionale che avrebbe ben presto guadagnato il titolo di gioco più veloce della storia dei videogame.
L'arrivo di Sonic fu un brutto colpo per la Nintendo: il gioco fu la prova che il Mega Drive non era così obsoleto come la Nintendo voleva far credere a tutti. Fu il primo videogioco che ruppe gli schemi del platform, grazie ad una grafica molto colorata, ma soprattutto alla sua velocità, impressionante per l'epoca. Il concorrente diretto, "Super Mario World", uscito in USA due mesi dopo, si dimostrò tuttavia un titolo eccellente, pur mantenendo le radici ludiche dei suoi predecessori. Nel 1992 uscì il "Sega Mega Drive 2" (in quel momento solo in Giappone e pochi mesi dopo in Occidente), dalle caratteristiche tecniche identiche alla prima versione ma con un design più accattivante, una nuova scheda audio e l'eliminazione dell'uscita per il cavo dell'antenna.
Il 1993 fu il primo anno in cui la superiorità SEGA iniziò a vacillare. Il gruppo di sviluppatori dei giochi SNES era cresciuto, sfornava programmi a ritmo elevato e titoli parecchio interessanti erano comparsi nei negozi. La Sega presentò il Sega CD (chiamato Mega CD nella versione PAL) nell'ottobre 1992 negli USA e nella primavera 1993 per il mercato europeo (ma gli appassionati avevano già iniziato a comprarlo di importazione dal Giappone un anno prima). Nonostante la campagna pubblicitaria che da due anni insisteva sul prodotto, la macchina vendette poco, in parte a causa del prezzo inizialmente molto alto (200 dollari) in parte perché i giochi disponibili furono pochi (poco più di 100 titoli, di cui non tutti convertiti in occidente) e abbastanza deludenti: al di là di qualche bel titolo (come l'ottimo Sonic-CD), la gran parte dei giochi erano trasposizioni delle versioni su cartuccia con in più la colonna sonora di qualità CD.
Invece "Sega America"iniziò la distribuzione del Sega Saturn a maggio del 1995, appena sei mesi dopo il lancio del 32X, adottando una strategia molto dubbia e discussa. Il Sega 32X in effetti doveva essere destinato a coloro che non volevano spendere 400 dollari per il Saturn. Sotto questo punto di vista il Sega 32X poteva essere una buona idea, solo che SEGA avrebbe dovuto probabilmente commercializzarlo almeno un anno prima per distanziarsi dall'uscita della console a 32 bit. I processori a 23 MHz di cui era composto si mostrarono ovviamente molto meno potenti rispetto a quelli della Playstation a 34 MHz e del Sega Saturn a 28 MHz. I giochi furono ancora una volta abbastanza deludenti: "Doom", per esempio, era inferiore alla versione PC a causa del suono gracchiante (ma graficamente superiore alla versione SNES); per non parlare del fatto che, anche in questo caso, l'espansione aveva bisogno di un alimentatore aggiuntivo, il quale, per chi aveva acquistato già il Sega Mega CD, avrebbe messo a serio disagio gli utenti (c'erano tre spine elettriche in tutto).
Con il Sega 32X ci fu il definitivo declino del Mega Drive (che già aveva iniziato a barcollare col Sega CD) poiché l'espansione, pur essendo più economica di una nuova console, era troppo cara e i giochi erano poco allettanti e sicuramente al di sotto degli standard stabiliti dal 3DO. Il Sega 32X costò alla società una grossa perdita in credibilità. Nonostante il Mega Drive godesse ancora di un'ottima ludoteca, SEGA non si riprese dal fiasco del Sega 32X e molti ritennero che anche le vendite insoddisfacenti del Saturn siano state influenzate da tale insuccesso. Sperando di far sopravvivere l'interesse nella piattaforma Mega Drive, SEGA introdusse il Nomad, una console portatile con display LCD a colori, a 179 dollari, ma l'alto prezzo ne impedì la diffusione.
Malgrado tutto, il Mega Drive rimase una delle console più vendute della quarta generazione (a dicembre 1995 erano state vendute solo negli Stati Uniti D'America circa 16 milioni di unità) con quasi 30 milioni di pezzi venduti nel mondo, e milioni di clienti, anche perché dopotutto il Super Nintendo non fu mai totalmente dominante, soprattutto per il mercato occidentale ed europeo. I giochi continuarono ad essere prodotti addirittura fino al 1998, periodo in cui erano già pesantemente affermate le console a 32 bit. Tale anno inoltre fu l'ultimo di produzione del Sega Mega Drive: infatti a partire dal 1994 al 1997 il mercato dei videogiochi si spostò gradualmente dai 16 bit ai 32 bit ed ai 64 bit; ci fu la definitiva affermazione del CD-ROM come supporto principale dei videogiochi e ciò fece la fortuna delle console di ultima generazione, come la PlayStation della Sony.